Inspirado pelo trabalho de seu contemporâneo Charles Darwin na Londres vitoriana, o cientista Nathaniel Essex tornou-se obcecado em transformar a humanidade em uma raça perfeita de super-humanos. Estudando sobre mutantes (seres sobre-humanos nascidos com o gene X), Essex conheceu o vilão Apocalipse e os dois se tornam aliados. Usando tecnologia alienígena Celestial, Apocalipse transformou o cientista britânico no Senhor Sinistro, um homem sem idade com superpoderes. Mais tarde, Sinistro aumentou seus poderes através da auto-experimentação, e, nos dias modernos, Sinistro desenvolveu um grande interesse e atitude protetora em relação aos heróis mutantes Ciclope e Jean Grey, acreditando que seu DNA pode criar o mutante definitivo. Esse e outros fatores o levam a ter repetidos confrontos com os X-Men e equipes relacionadas. O corpo de Sinistro foi destruído mais de uma vez, mas ele sobreviveu devido a habilidades regenerativas e/ou transferindo sua mente para novos corpos hospedeiros ou clones.